Alzheimer Hastalığı Nedir ve Risk Faktörleri Nelerdir?

Alzheimer hastalığı demans ın en yaygın nedeni olan ve progresif nörodejeneratif bir süreçle karakterize edilen, bilişsel fonksiyonların bellek, düşünme, yargılama, dil giderek bozulduğu ve günlük yaşam aktivitelerini yerine getirme yeteneğinin kaybedildiği kronik ve irreversibl bir beyin hastalığıdır. Dünya genelinde yaklaşık elli milyon demans hastasının yüzde altmış ila yetmişini Alzheimer hastalığı oluşturmakta olup yaşlanan popülasyonla birlikte bu sayının iki bin elliye kadar üç katına çıkması öngörülmektedir. Hastalığın patol ojik hallmark bulgular ı beyin dokusunda beta-amiloid plakların extrasellüler birikimi ve tau proteininin hiperfosforilasyonu sonucu oluşan nörofibriler yumakların intrasellüler akümülasyonudur ve bu patolojik değişiklikler nöronal fonksiyon bozukluğuna, sinaptik kayba ve sonuçta nöron ölümüne yol açmaktadır.

Patofizyoloji ve Hastalık Mekanizmaları

Amiloid kaskad hipotezi amiloid prekürsör protein APP'nin anormal işlenmesi sonucu beta-amiloid peptitlerinin Abeta42 aşırı üretimi veya yetersiz klirensi oligomer ve fibril formasyonuna yol açarak toksik etki gösterir. Beta-amiloid plaklarının ekstraselül er birikimi nöroinflamasyonu tetikler, oksidatif stresi artırır ve sinaptik disfonksiyona neden olur. Tau hipotezi tau proteini normalde mikrot übülleri stabilize ederken hiperfosforile tau mikrotübüllerden ayrılır, agregasyon gösterir ve nörofibriler yumak oluşturur. Nörofibriler yumaklar aksonaltransportu bozar ve nöronal ölüme katkıda bulunur. Braak evrelemesi tau patolojisinin beynin farklı bölgelerinde progresif yayılımını tanımlar: transentorinal korteks, limbik sistem ve neokorteks.

Nöroinflamasyon mikroglia ve astrositlerin aktivasyonu sitokin salınımı IL-1beta, IL-6, TNF-alfa ve kompleman aktivasyonu kronik inflamatuvar durumu sürdürür. Nöroinflamasyonun hastalığın başlangıcında koruyucu ancak kronik fazda zararlı olduğu dual role hipotezi güncel araştırmaların odağıdır. Oksidatif stres ve mitokondriyal disfonksiyon reaktif oksijen türleri ROS artışı ve enerji metabolizması bozukluğu nöronal savunma mekanizmalarını aşındırır. Kolinerjik hipotez asetilkolin üreten nöronların dejenerasyonu özellikle bazal ön beyin bölgesinde bellek ve öğrenme bozukluklarına yol açar ve kolinesteraz inhibitörlerinin tedavi rasyonelini oluşturur. Vasküler faktörler serebral kan akımının azalması, kan-beyin bariyerinin bozulması ve mikrovasküler hasarlar Alzheimer patolojisini aggrave eder ve vasküler demans ile overlap gösterir.

Genetik Risk Faktörleri

Erken başlangıçlı Alzheimer altmış beş yaş öncesi familyal formlar otozomal dominant kalıtım paternli genellikle APP amiloid prekürsör protein kromozom yirmi bir, PSEN1 presenilin 1 kromozom on dört ve PSEN2 presenilin 2 kromozom bir genlerindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu mutasyonlar beta-amiloid üretimini artırır ve hastalık yirmi ila altmış yaş arasında başlar. Ailesel Alzheimer toplam vakaların yüzde birden azını oluşturur ancak hastalık mekanizmalarının anlaşılmasında kritik bilgi sağlamıştır. Geç başlangıçlı Alzheimer altmış beş yaş sonrası sporadik formlar kompleks genetik mirası yansıtır ve çoklu risk genleri küçük etki boyutları ile hastalık yatkınlığını etkiler.

APOE apolipoprotein E geni geç başlangıçlı Alzheimer için en güçlü genetik risk faktörüdür ve üç allel varyantı vardır: APOE epsilon2 koruyucu, APOE epsilon3 nötr ve en yaygın, APOE epsilon4 risk artırıcı. Bir kopya APOE epsilon4 risk i üç kat iki kopya on iki kat artırır ve hastalığın daha erken başlamasına neden olur. APOE epsilon4'ün beta-amiloid klerensini azalttığı ve tau patolojisini artırdığı düşünülmektedir. Diğer genetik risk faktörleri genom çapında ilişkilendirme çalışmaları GWAS CLU clusterin, CR1 kompleman reseptör 1, PICALM fosfatidilinozitol bağlayıcı klat rin montaj proteini, BIN1, ABCA7, CD33 ve TREM2 gibi genlerdeki varyantların Alzheimer riski ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu genler immün yanıt, lipid metabolizması ve endositoz yollarında rol oynamaktadır. Poligenik risk skorları birden fazla genetik varyantın birleştirilmesi ile hastalık riskinin tahmin edilmesinde kullanılmakta ancak klinik uygulamada sınırlı kalm aktadır.

Modifiye Edilebilir Risk Faktörleri

Kardiyovasküler risk faktörleri hipertansiyon özellikle orta yaşta, diabetes mellitus insülin direnci ve hiperglisemi, dislipidemi yüksek LDL kolesterol düzeyleri, obezite orta yaşta BMI otuzun üzerinde, sigara kullanımı ve fiziksel inaktivite beyin sağlığını olumsuz etkileyerek Alzheimer riskini artırmaktadır. Vasküler hasar hipotezi bu faktörlerin serebral perfüzyonu azalttığı ve nörodejenerasyonu hızlandırdığını öne sürmektedir. Eğitim ve bilişsel rezerv düşük eğitim seviyesi ve sınırlı bilişsel uyarım demans riskini artırırken yaşam boyu öğrenme ve zihinsel aktivite nöral kompansasyon mekanizmaları ve bilişsel rezerv oluşturarak koruyucu etki göstermektedir.

Sosyal izolasyon ve yalnızlık sınırlı sosyal etkileşimler ve zayıf sosyal ağlar bilişsel gerileme ve demans riskinde yüzde elli artışla ilişkilidir. Uyku bozuklukları obstrüktif uyku apnesi, insomnia ve yetersiz uyku beta-amiloid klerensini bozarak ve nöroinflamasyonu artırarak Alzheimer riskini yükseltmektedir. Depresyon özellikle geç yaşta başlayan depresyon Alzheimer gelişimi için hem risk faktörü hem de prodromal belirti olabilir ve nörotrofik faktörlerin azalması ve hipokampal atrofi ile ilişkilidir. İşitme kaybı tedavi edilmeyen işitme kayb ı sosyal izolasyon ve bilişsel yükün artması yoluyla demans riskini iki ila üç kat artırmaktadır. Travmatik beyin hasarı özellikle tekrarlayan travmalar örneğin kontakt sporlarda tau patol ojisini ve nöroinflamasyonu tetikleyerek uzun vadeli nörodejenerasyon riskini artırır. Hava kirliliği partikül madde maruziyet i PM2.5 oksidatif stres ve nöroinflamasyon yoluyla kognitif gerilmeyle ilişkilidir.

Koruyucu Faktörler ve Önleme Stratejileri

Akdeniz tipi beslenme zeytinyağı, kuruyemişler, balık, tam tahıllar, meyve ve sebzelerden zengin antiinflamatuvar ve antioksidan etkili beslenme bilişsel gerilme riskini yüzde otuz ila kırk azaltmaktadır. MIND diyeti Mediterranean-DASH Intervention for Neurodegenerative Delay Akdeniz ve DASH diyetlerinin kombinasyonu yaprak yeşillikler, yaban mersini, kuruyemişler ve balığın vurgulandığı demans riskini yarıya indirdiği gösterilmiştir. Düzenli fiziksel egzersiz haftada yüz elli dakika orta yoğunlukta aerobik aktivite serebral kan akımını artırarak, nörotrofik faktörlerin BDNF salınımını destekleyerek ve nörogenezi stimüle ederek nöroprotektif etki göstermektedir. Bilişsel eğitim zihinsel olarak uyarıcı aktiviteler okuma, bulmaca çözme, müzik aleti çalma, yeni dil öğrenme bilişsel rezervi artırarak demans riskini azaltır.

Sosyal engagement aktif sosyal yaşam, gönüllü faaliyetler ve sosyal destek ağları bilişsel sağlığı desteklemektedir. Kardiyovasküler sağlığın korunması kan basıncı kontrolü sistolik yüz yirminin altında, lipid yönetimi, glisemik kontrol ve sigara bırakma beyin sağlığını koruyarak Alzheimer riskini azaltır. Yeterli uyku yedi ila dokuz saat kaliteli uyku glimfatik sistem aracılığıyla beta-amiloid klerensini artırır ve bilişsel işlevleri restore eder. İşitme cihazı kullanımı işitme kaybının erken tedavisi bilişsel gerilmeyi yavaşlatabilir. Depresyon tedavisi psikoterapi ve antidepresan tedavi bilişsel fonksiyonların korunmasına katkıda bulunabilir. Çok yönlü müdahaleler Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability FINGER beslenme, egzersiz, bilişsel eğitim ve vasküler risk yönetiminin kombinasyonu bilişsel performansta yüzde ot uz iyileşme göstermiştir. Life's Essential Eight kardiyovasküler sağlık metrikleri beslenme, fiziksel aktivite, nikotin maruziyeti, uyku, BMI, lipidler, kan şekeri, kan basıncı optimal düzeyde tutulması beyin sağlığını ve bilişsel uzun ömürlülüğü desteklemektedir.